Dziedziczna cukrzyca u zwierząt

Cukrzyca „idiopatyczna” występuje u wielu gatunków zwierząt, a ich lista stale się wydłuża. Chorobę tę opisano u gryzoni, psa, kota, świni, konia, krowy, owcy, kozy, delfina, lisa, hipopotama, a ponadto u Naczelnych. Dokładniej poznano cukrzycę samoistną u małych gryzoni, które w warunkach laboratoryjnych można obserwować przez kilka pokoleń. Okazało się, że de¬terminacja genetyczna do rozwoju cukrzycy w tej grupie zwierząt jest zróżnicowana, przy czym różnice występują w obrębie tego samego gatunku. Cukrzycę, która występuje u małych gryzoni w następstwie genetycznie uwarunkowanego procesu autoimmunizacji doprowadzającego do insulitis i zniszczenia komórek B wysp trzustkowych (szczur BB/W, mysz NOD), omówiono na str. 60). W tym podrozdziale podano natomiast krótki opis tych rodzajów cukrzycy samoistnej, które u małych gryzoni laboratoryjnych zależą od swoistej konstelacji genetycznej i wpływów środowiskowych . Takie postacie cukrzy¬cy występują u chomika chińskiego, niektórych szczepów myszy i szczura oraz u małych gryzoni pustynnych (tab. 15). Sposób dziedziczenia cukrzycy u tych zwierząt można podzielić na 3 typy.
Najprostsze jest dziedziczenie uwarunkowane przez pojedynczy (zmutowany) gen recesywny lub (rzadziej) dominujący, jak to się dzieje u niektórych szczepów myszy i u szczura otyłego (Fatty rat). Szczególne miejsce w tej grupie zajmuje autosomalny gen dominujący Ay, który u myszy żółtej równocześnie determinuje pigmentację, otyłość i cukrzycę. Drugi typ dziedziczenia cukrzycy jest wielogenowy. Występuje on głównie u tych szczepów myszy, u których cukrzyca jest rezultatem odpowiednich krzyżowań. Nie jest on dokładnie poznany, jest jednak prawdopodobnie w poszczególnych szczepach odmienny. Przypuszcza się na przykład, że cukrzyca u szczepu japońskiego myszy KK zależy od pojedynczego genu dominującego, podlegającego wpływowi licznych recesywnych genów modyfikatorów. Odrębny typ dziedziczenia wielogenowego cukrzycy stwierdzi się u chomika chińskiego, który ze względu na małą liczbę chromosomów (2n = 22) i krótki okres ciąży został dokładnie przebadany. Cukrzycę determinują u tego gryzonia 4 pary alleli recesywnych, z tym że w przypadku 2 par homozygotycznych hiperglikemia jest umiarkowana, natomiast w razie większej liczby par alleli homozygotycznych cukrzyca ma przebieg ciężki i doprowadza do kwasicy ketonowej. W wyspach trzustkowych stwierdza się wówczas degranulację i zanik komórek B. Z kolei u myszy kolczastej, szczura pustynnego i tuco tuco, żyjących normalnie na terenach pustynnych, cukrzyca występuje jedynie w warunkach nienaturalnego (nadmiernego) karmienia, co wskazuje na istotne znaczenie czynnika środowiskowego, działającego na mało poznany układ genetyczny determinujący przebieg procesów przyswajania pożywienia, który można by określić jako u tych gatunków zwierząt występującą potencjalną nietolerancję glukozy (stan przedcukrzycowy).
Zwierzęta z cukrzycą samoistną, a w szczególności małe gryzonie łaboratoryjne, stanowią dogodny model do badania podłoża genetycznego tej choroby, zależności pomiędzy jej występowaniem a genetycznym uwarunkowaniem innych zaburzeń metabolicznych (otyłość) oraz diabetogennego wpływu czynników środowiskowych (żywienie, tryb życia). W tego typu badaniach stwierdzono, że ekspresja fenotypowa genu diabetogennego może zależeć od bardzo subtelnych różnic genomu u zwierząt tego samego gatunku. Wprowadzenie (mutacja) pary alleli diabetogennych do genomu zbliżonych do siebie szczepów myszy powodowało u poszczególnych szczepów cukrzycę o różnym stopniu nasilenia. Należy stąd wnioskować, że ekspresja fenotypowa tej pary alleli diabetogennych zależała bardziej od ich interakcji z pozostałymi genami w obrębie genomu aniżeli od ich bezpośredniego wpływu metabolicznego.
Zwraca zarazem uwagę, że w opisanych tu modelach cukrzycy u zwierząt różnica pomiędzy poszczególnymi szczepami i gatunkami bardziej dotyczy stopnia nietolerancji glukozy niż całościowego obrazu klinicznego, który jest na ogół zbliżony i obejmuje takie objawy jak: hiperfagia, otyłość, hiperinsuli- nemia, hiperglikemia (początkowo nieraz przemijająca), często też zaburzenia termorćgulacji, hipogonadyzm i bezpłodność. Dotąd nie wyjaśniono, co stano¬wi pierwotną przyczyną tych zaburzeń. Nie ulega jednak wątpliwości, że w tym łańcuchu zależności szczególne miejsce zajmuje otyłość, doprowadzająca do insulinooporności i do hiperplazji i hipertrofii wysp trzustkowych. Cukrzyca niewyrównana występuje dopiero wówczas, gdy mechanizmy kompensacyjne ulegną załamaniu i gdy dojdzie do wyczerpania (degranulacji) i zaniku komó¬rek B. Z obserwacji zwierząt, u których otyłość utrzymuje się mimo ogranicze¬nia dowozu pożywienia i które są odporne na dłuższe głodzenie, można są¬dzić, że ich układ genetyczny, determinujący skłonność do cukrzycy, w istocie rzeczy zwiększa szanse przeżycia tych zwierząt w warunkach niekorzystnych (głodu).
Chociaż przenoszenie obserwacji poczynionych u zwierząt z samoistną cukrzycą na patologię ludzką wymaga dużej ostrożności, to jednak niektóre analogie mogą być pomocne w zrozumieniu zjawisk występujących w tej chorobie u człowieka. Opisane wyżej modele cukrzycy małych gryzoni przypomina¬ją najczęściej cukrzycę typu 2. Wyróżnienie 6 różnych pojedynczych genów, które powodują różne nasilenie choroby u tego samego gatunku (myszy), może sugerować, że podobnie zróżnicowana może być genetyczna determinacja do rozwoju cukrzycy insulinoniezależnej u człowieka. Z kolei wykazanie różnic w przebiegu cukrzycy w zależności od tego, na jakim podłożu genetycznym działają allele diabetogenne, stanowić może istotę pojęcia penetracji genetycznej tej choroby. Wobec wielkiego zróżnicowania genotypów u człowieka, ich interakcja z genem (genami) diabetogennymi może w różny sposób ujawniać się w klinicznym przebiegu cukrzycy, tłumacząc zarazem zróżnicowanie obrazu tej choroby (typu 2).
powszechnie