Rozwój koncepcji etiopatogenezy cukrzycy

Średniowiecze niewiele wniosło do poznania i leczenia cukrzycy. Jedynie Awicenna, spośród lekarzy arabskiego kręgu kulturowego, rozszerzył znaną już triadę, obejmującą pragnienie, wielomocz i chudnięcie, o takie ob­jawy, jak czyraczność, zgorzel stopy, impotencja i wyczerpanie psychiczne.’ Tenże lekarz, odróżniając wielomocz z wyraźnymi objawami choroby (lubiici- ditas renum) od wielomoczu bez dolegliwości (multitudo uiinae), wskazał pra­wdopodobnie jako pierwszy na potrzebę różnicowania pomiędzy cukrzycą a moczówką prostą. Jest rzeczą zaskakującą, że ani starożytni lekarze greccy i rzymscy, ani le­karze średniowieczni, przywiązujący przecież tak dużą wagę do badania mo­czu, nie zwrócili uwagi na jego słodki smak u chorych na cukrzycę. Co prawda fakt ten był znany słynnym chińskim lekarzom Zhen Li-yan i Li Long-szong, żyjącym w okresie panowania dynastii Tan (618—907), jedak wiadomości o nim nie dotarły na Bliski Wschód ani do Europy. Odkrył go w 1674 r. lekarz angielski Thomas Willis (1622—1675), a dopiero sto lat później (1776) praktykujący w Liverpoolu Matthew Dobson (1745—1784) przy pomocy apte­karza nazwiskiem Cruickshank wykazał, że „miodowy” smak moczu chorych na cukrzycę zależy od obecności w nim cukru. Niebawem (1780) Francis Home (1719—1813) opracował pierwszą fermentacyjną metodę oznaczania cukru w moczu, która znalazła zastosowanie w praktyce klinicznej. Na przełomie XVIII i XIX w. przymiotnik mellitus do nazwy diabetes dodali: Anglik William Cullen (1709—1790) i przedstawiciel wiedeńskiej szkoły medycznej, założyciel Kliniki Wileńskiej, Johan Peter Frank (1714—1821). Obaj odróżniali już cukrzy­cę (diabetes mellitus) od moczówki prostej (diabetes insipidus). W 1815 r. Chevreul (1786—1889) wyraził przypuszczenie, że cukier obecny w moczu cho­rych na cukrzycę jest glukozą, co w 1838 r. potwierdzili: Apollinaire Bouchardat (1806—1886) i Eugene Melchior Peligot (1811—1890). W połowie XIX w. Wilhelm Petters (1820—1875) i Joseph Kaulich (1830— —1886) stwierdzili w moczu chorych na cukrzycę aceton i obecnością tej sub­stancji wytłumaczyli charakterystyczny fiołkowo-jabłczany zapach ich wyde­chu. Nieco później (1874) Adolf Kussmaul (1822—1902) opisał szczególny ro­dzaj głębokiego oddychania, jaki występuje pod koniec życia u chorych na cu­krzycę (oddech Kussmaula), i wprowadził pojęcie „śpiączki cukrzycowej” (coma diabeticum). Rudolf von Jaksch (1855—1947) odkrył w moczu chorych na cukrzycę kwas acetooctowy, zaś Oskar Minkowski (1850—1931) i niezależ­nie Rudolf Eduard Kiinz (1845—1895) wykazali w nim obecność kwasu |3-hydro- ksymasłowego. Pod koniec XIX w. powszechnie przyjęty został pogląd wyra­żony przez Bernharda Naunyna (1839—1925), że przyczyną śpiączki cukrzyco­wej jest kwasica wywołana nagromadzeniem się we krwi wyżej wymienionych substancji. Znacznie wolniej postępowały badania, które doprowadziły do wykazania zwiększonej zawartości cukru we krwi osób z cukrzycą. Trudności metodyczne (mała czułość zastosowanej metody) skłoniły nawet znanego aptekarza i leka­rza Guy’s Hospital w Londynie Williamsa Hyde’a (1766—1828) do sformuło­wania wniosku poddającego w wątpliwość obecność cukru we krwi tych cho­rych. Dopiero dzięki doświadczeniom Claude Bernarda (1813—1878), a w szcze­gólności dzięki odkryciu przezeń glikogenu i „cukrotwórczej” funkcji wątroby, ugruntowało się przekonanie o obecności pewnej ilości cukru we krwi ludzi zdrowych (normoglikemia) i o zwiększonej jego zwartości we krwi u chorych na cukrzycę (hiperglikemia). W dalszym jednak ciągu oznaczanie cukru we krwi było bardzo kłopotliwe i pracochłonne. Jeszcze pod koniec XIX w. przy zastosowaniu metody fermentacyjnej do oznaczenia cukru we krwi potrzebo­wano około 300 ml krwi, a samo badanie trwało 2 dni. Pierwszą wiarygodną mikrometodę oznaczania cukru we krwi wprowadził na początku bieżącego stulecia (1913) Ivar Christian Bang (1869—1918). O ile w ubiegłych wiekach lekarze wiele uwagi poświęcali dolegliwościom i objawom klinicznym w przebiegu cukrzycy, o tyle nie potrafili wykryć jej przyczyny. Przez całe stulecia źródło tej choroby, zgodnie z tezą Galena, lokalizowano w nerkach. Pogląd ten przyjęli także lekarze arabscy. Dopiero Paracels (1493—1541) w swojej krytyce nauk Galena i Awicenny wyraził przypusz­czenie, że cukrzyca jest chorobą ogólnoustrojową i że jej przyczyną jest tworzenie się we krwi „suchej soli”, która wywołuje pragnienie i która osadzając się w nerkach — niczym kamień winny (tartar) w beczkach — pobudza je do zwiększonej diurezy i sama zostaje wydalona z moczem. Jak wiadomo, współczesny Paracelsowi świat medyczny, niechętny mu z powodu jego trybu życia, krytycznie odniósł się także do jego poglądów, tym bardziej że na ten właśnie okres przypadł początek studiów anatomicznych i zafascynowanie nimi. Nie przyniosły one jednak wyjaśnienia przyczyny cukrzycy, co w epoce Oświecenia zwięźle podsumował znakomity anatom padewski, twórca anatomii patologicznej — Giovanni Battista Morgagni (1682—1771): „Diabetes est morbus in sede inceito locatus”. W szczególności zupełnie nie łączono w tym czasie cu­krzycy z chorobą lub uszkodzeniem trzustki. W dużym stopniu zaważyły na tym badania znakomitego eksperymentatora z Dusseldorfu i Heidelbergu — Johanna Conrada Brunnera (1653—1727), który w swojej rozprawie Experi- menta nova circa Pancreas… (1683—1709), opisując wykonanie przez siebie sub- totalnej pankreatektomii u psa i przejściowe pojawienie się następnie u tego zwierzęcia pragnienia, wielomoczu i żarłoczności, nie dopatrzył się tu związku przyczynowego. Co więcej, ponieważ zwierzę przeżyło operację (co wynikało z zachowania części trzustki), uznał — podobnie jak swego czasu Galen — że trzustka nie jest narządem niezbędnym do życia. Ten pogląd przetrwał 200 lat. Nie zmieniło go doniesienie Thomasa Cawleya (1789), który u pacjenta z kli­nicznymi objawami cukrzycy w badaniu pośmiertnym stwierdził kamicę prze­wodów trzustkowych. Rozwój fizjologii eksperymentalnej, jaki nastąpił w XIX wieku, nie spowodował w początkowym okresie większego zainteresowania się trzustką jako tym narządem, w którym może tkwić przyczyna cukrzycy. Głośne odkrycia Claude Bernarda, spośród których należy wymienić opisanie przejściowego cukromoczu po nakłuciu dna czwartej komory u królika („pi- qure”), sprawiły, że powszechnie zaczęto uważać cukrzycę za chorobę naczy- nioruchową, w której na skutek zaburzeń regulacji nerwowej dochodzi do roz­szerzenia naczyń wątrobowych i do zwiększonego wskutek tego oddawania cukru do krwi. Co prawda niektórzy klinicyści (Bouchardat, Friedreich, Lan- cereaux) sugerowali związek cukrzycy z chorobą trzustki, na ogół uważali jed­nak, że chodzi tu o szczególny rodzaj choroby.Tymczasem w 1869 r. 22-letni doktorant Paul Langerhans jr. (1847—1888) ogłasza swoją rozprawę wykonaną w kierowanym przez Rudolfa Vi.rchowa (1821—1902) Zakładzie Anatomii Patologicznej w Berlinie: „Beitrage zui mikro- skopischen Anatomie der Bauchspeicheldriise”. Opisuje w niej nie znane dotąd skupienia komórek w trzustce królika, które później (1893) paryski lekarz Edouard Laguesse (1861—1927) nazwał wyspami jego imienia i którym przy­pisał funkcję wydzielania wewnętrznego. Ostatecznie jednak dopiero przypad­kowe odkrycie cukromoczu (i cukrzycy) u psa po całkowitej pankreatektomii, jakiej w 1889 roku dokonali Joseph v. Mehring (1849—1908) oraz Oskar Min- kowski (1858—1931), utorowało drogę „trzustkowej” koncepcji cukrzycy*. Zna­lazła ona potwierdzenie w pracy ogłoszonej w 1900 r. przez Eugena Lindsaya Opie (1873—1962), który opisał u chorych zmarłych z powodu cukrzycy zmiany szkliste w wyspach Langerhansa trzustki i wyraził przypuszczenie, że mogą one warunkować wystąpienie choroby. Praca ta zapoczątkowała też liczne badania zmierzające do uzyskania z trzustki czynnika, który by mógł znaleźć zastosowanie w leczeniu cukrzycy, a który w 1909 r., a więc na wiele lat przed otrzymaniem skutecznego preparatu, belgijski lekarz Jean de Meyer nazwał insuliną. Na ostateczny efekt przyszło czekać ponad 30 lat. Co prawda już Minkowski i niezależnie od niego Emmanuel Hedon (1863—1933), wszczepiając pod skórę psom pozbawionym trzustki fragmenty tego gruczołu, uzyskiwali remisję objawów cukrzycy i zmniejszenie cukromoczu, jednak późniejsze próby leczenia cukrzycy u ludzi wyciągami z trzustek cieląt i ryb (Gley, 1905; Rennie i Fraser, 1907; Zuelzer, 1902—1914; Forschbach, 1909; Scott E. L„ 1912) kończyły się niepowodzeniem wskutek braku efektu terapeutycznego, jak również z powodu ciężkich objawów ubocznych. Te ostatnie były wywołane niedoskonałością metod ekstrahowania hormonu trzustkowego, jest też prawdopodobne, że niejednokrotnie nie znane dotąd objawy hipoglikemii mylnie tłumaczono jako wyraz toksycznego działania stosowanego preparatu.
Na wiosnę 1921 r. rumuński fizjolog Nicolas Constantin Paulesco (1869— —1931) ogłosił wyniki swoich badań, w których po raz pierwszy wykazał hipoglikemizujące działanie wyciągów trzustkowych u psów zarówno zdrowych, jak i pozbawionych trzustki. Wyciągi te działały, gdy je podawano dożylnie, natomiast wstrzykiwane podskórnie wywoływały silne odczyny miejscowe, co było przyczyną, że nie podjęto próby podania ich ludziom chorym na cukrzycę. W tym samym roku na jesieni dwaj badacze kanadyjscy — 29-letni lekarz Frederic Grant Banting (1891—1941) i 22-letni student biochemii Charles Her­bert Best (1899—1978) — donieśli o wynikach kilkumiesięcznych zaledwie badań, przeprowadzonych w Zakładzie Fizjologii Uniwersytetu w Toronto, w toku których uzyskali z trzustki psów i cieląt wyciąg, zmniejszający skutecznie glikemię i cukromocz u psów pozbawionych tego narządu. Podejmując te badania nawiązali do znanego już wówczas zaniku części zewnątrzwydzielniczej trzustki po zamknięciu (Claude Bernard, 1870) lub podwiązaniu (Sobolew, 1901) przewodów trzustkowych, co powinno zdaniem Bantinga uchronić przeciwcukrzycowy hormon trzustkowy przed trawiennym działaniem trypsyny. Nie­bawem dzięki poparciu kierownika Zakładu — Johna Jamesa R. MacLeoda (1876—-1935), przede wszystkim zaś dzięki współpracy chemika Jamesa Bertra- ma Collipa (1892—1965), uzyskali wysokiej czystości wyciąg, który po wypróbowaniu na sobie zastosowali następnie u ludzi chorych na cukrzycę. Pierw-
W grudniu 1889 r. o wystąpieniu cukrzycy po usunięciu trzustki u psa doniósł także włoski badacz Nicolas de Dominicis, który wszakże uważał, że przyczyną choroby jest zatrucie organizmu nieprawidłowymi — wskutek wyłączenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki — produktami rozkładu pożywienia.
Pierwszym pacjentem, który w dniu ii Stycznia 1922 r. otrzymał insulinę, był 14-letni chłopiec chorujący od 2 lat na cukrzycę, Leonard Thompson. Przeżył on jeszcze 13 lat i zmarł w 1935 r. z powodu ciężkiego zapalenia płuc. W ten sposób rozpoczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy i w nauce o tej chorobie. Podawana pozajelitowo insulina stanowi typowe leczenie substytucyjne, co oznacza, że wyrównanie cukrzycy utrzymuje się tak długo, jak długo jest zapewniony dopływ egzogennego hormonu. Stwierdził to wyraźnie Banting, kończąc swój wykład z okazji przyznania mu w 1923 r. nagrody Nobla słowami: „Insulin is not a cuie lor diabetes, it is a treatment